Vi riportiamo questa pubblicazione, i cui autori sono:
F. Berrino, A. Villarini, P. Pasanisi, E. Bruno, G. Gargano, G. Sardanu G., P. Curtosi
L’infiammazione è una reazione di difesa dell’organismo contro stimoli irritativi, ferite, o infezioni.
Nella sua descrizione classica l’infiammazione si manifesta con arrossamento (rubor), aumento di temperatura (calor), tumefazione (tumor), tutti fenomeni legati alla vasodilatazione e alla fuoriuscita di globuli bianchi e di siero dal letto vascolare, con conseguente dolore (dolor) e alterazione della funzione dell’organo. Si tratta della cosiddetta immunità innata, cioè delle difese che non richiedono una precedente esperienza di contatto con l’agente lesivo (come richiede invece la risposta anticorpale, o immunità acquisita). La reazione deve essere rapida, quindi comporta l’immediata attivazione di alcuni geni e complesse reazioni a cascata che amplificano la risposta. Inizialmente prodotti batterici (in particolare lipopolisaccaridi) o sostanze rilasciate dai tessuti lesi reclutano i leucociti che a loro volta rilasciano citochine che orchestrano complessi processi riparativi locali e attivano anche la produzione di mediatori da organi distanti (fegato).
Fra i primi geni ad essere attivati nel processo infiammatorio vi sono quelli dell’interleuchina 1β (IL-1) [1] e del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) (Kornman KS Nutr 2004 20:44) che a loro volta attivano il fattore di trascrizione NF-kB (Mantovani A 2008 Nature 454:436)[2]. La successiva “cascata infiammatoria” comporta il rilascio di citochine infiammatorie, in particolare di interleuchina 6 (IL6), di molecole di adesione intercellulare (ICAM-1), del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), e l’attivazione della ciclina D1, di enzimi della degradazione della matrice extracellulare (matrix-metalloproteasi-9, MMP-9), degli enzimi della sintesi delle prostaglandine (ciclo-ossigenasi-2, COX2) e dei geni antiapoptotici (BCL-2), nonché la immediata produzione di proteina C-reattiva (CRP) e altre proteine “di fase acuta” da parte del fegato, e l’aumento dei leucociti.
L’infiammazione è un meccanismo fondamentale per la riparazione dei tessuti, ma il prolungamento di uno stato infiammatorio è tutt’altro che benefico. Anche il lieve stato infiammatorio cronico associato alla sindrome metabolica e in generale all’eccesso di calorie che caratterizza la nutrizione nei paesi occidentali ricchi (Hotamisligil GS Nature 2006, 444:860) favorisce la comparsa di patologie croniche quali il diabete, le malattie cardiovascolari, la demenza di Alzheimer e i tumori maligni. L’induzione di proliferazione cellulare da parte di IL6 e di crescita dei vasi sanguigni stimolata dal VEGF, in particolare, può favorire lo sviluppo di tumori. La connessione fra infiammazione e tumori dipende da due vie principali, una estrinseca, e una intrinseca (Mantovani A 2008 Nature 454:436). La prima dipende da malattie infiammatorie quali la gastrite cronica da Helicobacter Pilori, le epatiti virali, l’infestazione vescicale da Schistosoma hematobium , o da malattie autoimmunitarie come la celiachia, o dalle malattie infiammatorie croniche dell’intestino, tutte condizioni associate ad un aumentato rischio di cancro. La seconda da alterazioni genetiche con attivazione di oncogeni (ad es. RET, RAS e MYC) responsabili sia della neoplasia sia dell’infiammazione, in assenza di cause infiammatorie indipendenti. Sta di fatto che in quasi tutti i tumori sono presenti cellule e mediatori dell’infiammazione.
Le persone con stato infiammatorio cronico, diagnosticabile con la concentrazione plasmatica di CRP, hanno un maggior rischio di ammalarsi di cancro del colon (Erlinger TP et al Jama 2004, 291:585; Helzlsouer KJ, et al. Eur J Cancer 2006, 42: 704) e probabilmente di altri tumori, inclusi carcinomi dell’ovaio (Siemes C, J Clin Oncol 2006, 24: 5216)[3], mesoteliomi e carcinomi del polmone associati a pneumoconiosi.
Anche lo stimolo irritativo causato dalla crescita di un tumore causa infiammazione. Lo scopo è quello di contrastare la crescita e riparare i tessuti danneggiati, ma può essere controproducente perché le sostanze prodotte dalle cellule dell’infiammazione (le citochine infiammatorie) stimolano la proliferazione cellulare, e possono promuovere la crescita del tumore. Le persone che per vari motivi devono prendere farmaci anti-infiammatori quotidianamente per molti anni si ammalano meno di alcuni tipi di tumori, in particolare dell’intestino (Chan AT 2007 New Engl J Med 356:2131). Lo stimolo infiammatorio può essere attivato anche da molecole endogene quali quelle del colesterolo LDL ossidato, o la proteina beta-amiloide, che per la loro persistenza possono cronicizzare il processo infiammatorio, e favorire patologie quali aterosclerosi e morbo di Alzheimer.
Pare utile, quindi, ridurre gli stimoli infiammatori, e molto si può fare con la dieta.
L’alimentazione è strettamente connessa alle difese immunitarie: da un lato la fame e la malnutrizione proteica sopprimono le funzioni immunitarie e aumentano la suscettibilità alle infezioni, dall’altro l’ipernutrizione e l’obesità determinano un’attività immunitaria aberrante che favorisce la comparsa di malattie infiammatorie croniche come il diabete, l’aterosclerosi, le broncopneumopatie croniche, la steatosi epatica non alcolica, e vari tumori.
La cosa più importante è ridurre i cibi che favoriscono l’infiammazione.
I principali cibi pro-infiammatori sono i cibi di provenienza animale (eccetto il pesce), in particolare i prodotti animali ricchi di grassi (carni, insaccati, uova, formaggi). La ragione è che le carni (bianche e rosse) e i formaggi sono ricchi di acido arachidonico, da cui l’organismo sintetizza le prostaglandine infiammatorie. Le carni conservate, inoltre, possono favorire l’infiammazione perché addizionate di nitriti. Più studi hanno evidenziato l’associazione di alti livelli ematici di mediatori dell’infiammazione (CRP, sICAM, IL-6, E-selectina, omocisteina) con pattern alimentari caratterizzati da carni, carni conservate, uova, patatine fritte, snack salati, grassi idrogenati, formaggi grassi, dolciumi, bevande zuccherate, pizza, farine raffinate, mentre pattern con cereali integrali, frutta secca, verdura verde, frutta, tè, sono associati a livelli bassi (Nettleton JA,Am J Clin Nutr. 2006;83:1369-79; Esmaillzadeh A,J Nutr. 2007;137:992-8)[4]. Un pattern alimentare “occidentale” è stato recentemente riscontrato associato a un rischio di recidive fino a tre volte superiore in pazienti operati di carcinoma del colon in stadio localmente avanzato (Meyerhardt JA 2007 JAMA 298:754)
Condizioni importanti che favoriscono l’infiammazione sono il soprappeso (la persone grasse sono più soggette a malattie infiammatorie) e il diabete ( i diabetici soffrono più frequentemente di infezioni).
Ci sono sempre più prove, d’altro canto, che l’infiammazione contribuisce all’insorgenza della resistenza insulinica e quindi del soprappeso e del diabete [5](Shoelson 2006 J Clin Invest 116:1793; Wellen KE & Hotamisligil GS 2005 J Clin Invest 115:1111; Cani PD 2007 Diabetes 56:1761) e la resistenza insulinica favorisce la comparsa di tumori aumentando la biodisponibilità di ormoni sessuali e fattori di crescita (Berrino F 2006 Ann NY Acad Sci 1089:110).
Conviene quindi ridurre i cibi ad alta densità calorica e in particolare eliminare lo zucchero e i cibi che lo contengono, soprattutto le bevande zuccherate, i dolci commerciali, i cereali zuccherati per la colazione, e in generale ridurre i cibi ad alto indice glicemico ed insulinemico e ridurre le fonti di grassi saturi (carni rosse, salumi e latticini), che ostacolano il buon funzionamento dell’insulina. La glicosilazione delle proteine è causa di infiammazione; queste molecole attivano i recettori RAGE (receptors of advanced glication endproducts) che a loro volta attivano NF-kB (Bengmark J Parenter Enteral Nutr. 2007 31:430 *).
Patate, patatine, pane bianco, riso bianco e snack e cibi preparati con farina 00 sono controindicati per l’alto indice glicemico. Le persone con una dieta ad alto indice glicemico hanno più alti livelli di proteina C reattiva (Levitan EB, Metabolism. 2008;57:437. Liu S, Am J Clin Nutr. 2002;75:492).
Può essere utile evitare tutti gli alimenti che contengono glutine, cioè soprattutto grano tenero ma anche grano duro, farro, orzo, segale e avena.
Ci sono testimonianze, ma non studi formali, che i vegetali della famiglia delle solanacee (patate, pomodori, melanzane), favoriscano l’infiammazione. La solanina, in particolare, avrebbe l’effetto di scatenare il dolore in alcune persone. Comunque, mentre una dieta ricca di verdura è associata a una ridotta concentrazione di CRP, due studi sperimentali non hanno visto un cambiamento significativo della CRP e altri mediatori dell’infiammazione dopo un mese di assunzione di pomodori o succo di pomodoro (Blum A, Clin Invest Med. 2007;30:E70-4; Riso P,J Agric Food Chem. 2006;54:2563-6)
E’ utile inoltre assumere cibi con proprietà anti-infiammatorie.
Il cereale più indicato per una dieta anti-infiammatoria è il riso integrale (Wang O et al Asia Pac J Clin Nutr. 2007; Suppl 1:295), sia perché contiene specifiche sostanze (non presenti nel riso bianco) – in particolare il polifenolo tricina [6]– che contrastano la sintesi di prostaglandine infiammatorie e di leucotrieni (*un’altra famiglia di molecole dell’infiammazione imparentate alle prostaglandine), sia perché con un’alimentazione prevalentemente a base di riso integrale si riducono tutti gli stimoli infiammatori potenzialmente presenti in altri cibi.
Quando c’è uno stato infiammatorio acuto consigliamo, in effetti, di mangiare solo riso integrale per alcuni giorni o alcune settimane, eventualmente condito con un po’ di gomasio o di semi di zucca.
Per evitare eventuali irritazioni causate dalle fibre, in particolare in caso di infiammazioni del tubo digerente, consigliamo inoltre di mangiare il riso integrale sotto forma di crema di riso (riso molto cotto passato al setaccio per eliminare le fibre). Se è presente un’infiammazione del tubo digerente è bene addensare la crema di riso con l’amido del kuzu (da sciogliere a freddo e aggiungere alla crema in ebollizione, un cucchiaino per ogni tazza di riso). Ciò aiuta a ridurre la permeabilità intestinale a sostanze incompletamente digerite, che favoriscono stimolazioni immunitarie inappropriate, che portano a infiammazione intestinale, allergie alimentari (Crowe SE gastroenterology 1992:1075), e possono favorire il morbo di Crohn (Soderholm JD Gastroent 1999:65) e in generale le malattie autoimmuni.
Il riso integrale fermentato con il fungo koji (aspergillus oryzae), lo stesso usato per la produzione del miso, è in grado di ridurre significativamente le ulcere nella colite sperimentalmente indotta nel topo (Kataoka K Dig Dis Sci 2008: 1601). Si tratta dell’amasake, un dolcificante disponibile commercialmente, contenente prevalentemente maltosio (35%) e destrine, ma anche fruttosio e glucosio, sali minerali, fibre e vitamine del gruppo B. Anche l’orzo fermentato ha un potente effetto protettivo nei confronti della colite sperimentale dei ratti, più efficace della sulfasalazina (Kanauchi O Gastroenterol 1998:179).
Estratti di riso nero somministrati a pazienti coronaropatici hanno aumentato significativamente la capacità antiossidante totale del plasma , e ridotto la concentrazione di s-VCAM-1 e di proteina reattiva C (hs) (Wang Q, Asia Pac J Clin Nutr 2007 suppl 1:295). Sostituendo nella dieta di pazienti coronaropatici il riso bianco con riso integrale e creme di legumi si riduce la perossidazione lipidica e l’omocisteina (oltre alla glicemia e l’insulinemia) (Jang, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001: 2065).
Utili per ridurre l’infiammazione sono anche gli alimenti ricchi di grassi di tipo omega-3, in particolare il pesce grasso (come il pesce azzurro o i pesci dei mari freddi), ricchi di una sostanza – l’acido eicosapentaenoico – da cui l’organismo sintetizza le prostaglandine anti-infiammatorie[7]. Anche molti vegetali di non comune consumo contengono omega-3 – l’acido alfa-linolenico, che nel nostro organismo può essere trasformato in eicosapentaenoico. Ne sono ricchissimi i semi di lino, l’erba porcellana (portulaca oleracea), e, in grado minore, varie altre erbe selvatiche, le noci, la soia, i semi di zucca. Si può assumere anche olio di lino, ma solo se è fresco, appena spremuto, perché si altera all’aria e alla luce. Se si vuole mangiare una gallina o un uovo, meglio limitarsi a polli che vivono liberi in campagna e mangiano erbe selvatiche ricche di omega-3 (condirli con curcuma, cumino, origano e cannella).
Gli oli di semi, invece, ricchi di acido linoleico- il precursore ω-6 dell’acido arachidonico – non sono raccomandati. Può andare bene, in piccole quantità, l’olio extravergine di oliva e l’olio di riso.
Il consumo di frutta e verdura è associato a più bassi livelli plasmatici di proteina reattiva C (CRP) (Gao X J Nutr 2004: 913; Watzl B AJCN 2005:1052).Il contenuto antiossidante totale della dieta è significativamente associato a più bassi livelli di PCR (Brighenti 2005 Br J Nutr 93:619, Valtuena 2008 Am J Clin Nutr 87:1290)
Ci sono poi specifiche sostanze vegetali con attività anti-infiammatoria[8] che conviene assumere, meglio in quantità moderata perché eccessi potrebbero avere effetti paradosso:
- La curcuma – un ingrediente del curry – usata da millenni come anti-infiammatorio nella medicina ayurvedica e nella medicina cinese [9]
- Lo zenzero [10]
- I mirtilli e, in grado minore, altri frutti di bosco e le prugne, ricchi di antocianine
- La borragine, contenente l’acido gamma-linolenico, anch’esso precursore di prostaglandine anti-infiammatorie
- La frutta e le verdure ricche di flavonoidi, come le cipolle, specie le rosse, ricche di quercetina, che vanno però accuratamente “yanghizzate“ (appassite soffriggendole a lungo in poco olio) per eliminare i composti solforati volatili, le mele (che consigliamo di cuocere con il kuzu), anch’esse abbastanza ricche di quercetina, e i prodotti tradizionali di soia, ricchi di isoflavoni come la genisteina[11]
- L’uvetta sultanina[12]
- Le crocifere, ricche di isotiocianati[13]
- Il tè verde [14]
- Il cioccolato nero[15], ma non più di 10 g al giorno
- La vitamina E – presente nei cereali integrali, nell’olio extravergine di oliva[16] e negli oli di semi spremuti a freddo
- La vitamina D [17]
Queste osservazioni sono coerenti con i risultati delle sperimentazioni cliniche controllate hanno dimostrato che la dieta mediterranea fa regredire la sindrome metabolica e la concentrazione plasmatica di mediatori dell’infiammazione (Esposito), che una dieta ipocalorica e a basso indice glicemico previene il diabete (Tuomilheto), che una dieta ispirata alla filosofia macrobiotica riduce l’insulinoresistenza e la biodisponibilità di ormoni sessuali e fattori di crescita (Berrino; Kaaks), che una restrizione del consumo di grassi associata a perdita di peso riduce le recidive del carcinoma mammario (Klebowski), e con gli studi osservazionali che hanno mostrato che la sindrome metabolica, oltre al rischio di diabete e di malattie cardiovascolari, aumenta il rischio di cancro del colon (Giovannucci) e della mammella (Agnoli), che la restrizione calorica senza malnutrizione riduce l’infiammazione e il livello plasmatico di fattori di crescita (Fontana), che un pattern alimentare simil mediterraneo riduce drammaticamente il rischio di diabete (Hu 2001 NEJM), di malattia coronarica (Stampfer 2000 NEJM) e significativamente il rischio di cancro del colon (Platz 2000 CCC) e della mammella (Wu), che la sindrome metabolica aumenta il rischio i recidive nel cancro della mammella (Pasanisi), che i livelli di insulina o C-peptide e di fattori di crescita aumentano il rischio di recidive sia nel cancro della mammella (Goodwin; Pasanisi) sia nel cancro del colon (Meyerhardt).
[1] L’IL-1 attiva la cicloossigenasi di tipo 2 e la ossido nitrico (NO) sintasi , aumentando l’espressione di prostaglandine E2 e di NO. Quando la IL-1β interagisce con il recettore per IL-1 di tipo 1, si attiva l’espressione di altri mediatori fra cui la IL6. Certi polimorfismi genetici di IL-1 sono associati a più alti livelli di mediatori dell’infiammazione (e a maggior rischi di Alzheimer e periodontiti).
Molte sostanze antinfiammatorie inibiscono la cicloossigenasi di tipo 2 e la ossido nitrico sintasi sopprimendo l’attivazione di NF-kB (Surh Y MutR 2001:243).
[2] TNF-α e IL-1 attivano la chinasi IKKβ che fosforila IkB (l’inibitore di NF-kB) attivando NF-kB, un fattore di trascrizione che a sua volta attiva numerosi mediatori dell’infiammazione, fra cui anche TNF-α e IL-1.
[3] Conditions associated with increased inflammation to the ovaries, such as ovulation (2,3), pelvic inflammatory disease (4), endometriosis (5), polycystic ovary syndrome (6), exposure to talk and asbestos (7) have been associated with increased risk of ovarian cancer, whilst those reducing inflammation such as tubal ligation (8), hysterectomy (9,10), or use of anti-inflammatory drugs (11-13) confer protection.
[4] Pazienti operati di carcinoma del colon localmente avanzato con uno stile alimentare ricco di verdure, cereali, legumi e povero di formaggi carni, salumi, snack, patate e dolciumi hanno un rischio di recidive due volte più basso. Il rischio di recidive inoltre è associato ad alti livelli sierici di C-peptide, a bassi livelli di IGFBP-2 e alla vita sedentaria (Meyerhardt **)
[5] TNF-α e IL-1 attivano JNK e IKKβ, che fosforilano in serina il substrato 1 del recettore dell’insulina (IRS-1) impedendo l’azione dell’insulina
[6] La tricina inibisce l’attività di COX-1 e COX-2 in preparati ensimatici , la sintesi di PGE2 in culture cellulari e l’incidenza di adenomi in tipi ApcMin (Cai H Mol Cancer Ther 2005:1287)
[7] Supplementi alimentari di ω-3 (Meydani SN JN 1991:547) e di α-tocoferolo (Devaraj S Circulation 2000: 191) riducono IL-1. Gli ω-3 riducono il TNF-α in chi lo ha alto ma lo aumenterebbero in chi lo ha basso (Grimble RF AJCN 2000: 2489)
[8] La curcumina del curry, l’epigallocatechina-3-gallata del tè, la genisteina della soia, il resveratrolo dell’uva nera, la genisteina della soia, la vitamina D, l’acido linoleico coniugato dei latticini prodotti con il latte delle mucche che hanno pascolato in montagna (e dal microbiota intestinale) e il butirrato prodotto dalla fermentazione batterica delle fibre nell’intestino sopprimono l’espressione di COX-2
[9] sopprime l’attività della PGE2 (inibisce l’attivazione di COX-2 da parte del TNF-α) e di NF-kB (previene la fosforilazione di IkB inibendo l’attività di IKK). Curcumina, quercetina, genisteina, sostanze antitumorali e antinfiammatorie non tossiche, inibiscono la generazione di ROS inibendo lipoossigenasi, cicloossigenasi, xantina deidrogenasi e NO sintasi inducibile, nonché la produzione di NO indotta da IFN-γ nei macrofagi. La curcuma inibisce inoltre la IL-12 (prodotta dai macrofagi, microglia e cellule dendritiche in risposta a IFN-γ e ad altri ligandi, quali lipopolisaccaridi e CD40) e la differenziazione di Th1 (CD4+ T-helper tipo 1), associate alle malattie autoimmuni (Bright JJ Nutr 2004:39). Anche l’iperico riduce la produzione di IL-12 (Kang BY Planta Med 2001:364).
[10] Estratti di ginger aumentano l’espressione di PPAR e prevengono l’attivazione di NF-kB (Chung SV 2009 J Med Food 12:345)
[11] L’auraptene – un polifenolo della buccia (*?) degli agrumi – ha anche proprietà anti-infiammatorie. I flavanoni (ad es l’esperidina degli agrumi) non hanno invece proprietà anti-infiammatorie perché mancano del doppio legame fra C2 e C3 (Comalada M, 2007 Biochem Pharmacol 72:1010) .
[12] Estratti di uvetta sultanina sopprimono la proliferazione cellulare e diminuiscono la produzione di ICAM-1 in cellule stimolate da TNF-α (Kaliora AC 2008 Nutr Cancer 60:792)
[13] Il solforafano e il fenetil-isotiocianato inibiscono l’attività trascrizionale di NF-kB (in quanto inibiscono la fosforilazione di IkB) (Xu C 2005, Oncogene 24:4486)
[14] Estratti di tè verde contrastano l’iperespressione di TNF-α indotta da una dieta arricchita di fruttosio (Cao H 2007 J Inflammation 4:1) L’epigallocatechinagallata (EGCG) del tè verde (Yang F JN 1998:2334) e la curcuma (Brennan P Biochem Pharmacol 1998:965) riducono l’attivazione di NF-kB indotta da TNF-α. EGCG riduce NF-kB nelle cellule Her-2/neu+ inibendo la fosforilazione del recettore e quindi l’attivazione della via fosfatidilinositolo3 chinasi/Akt chinasi) (Pianetti S CR 2002:652)
[15] Il consumo moderato (fino a 20 g tre volte alla settimana) di cioccolato nero è associato a livelli significativamente più bassi di PRC (di Giuseppe R 2008 J Nutr 138: 1939), verosimilmente dipendente dal contenuto in polifenoli. La capacità antiossidante dei polifenoli del cioccolato , tuttavia, è marcatamente ridotta dall’aggiunta di latte, che interferirebbe con l’assorbimento intestinale degli antiossidanti (Serafini M 2003 Nature 424:1013)
[16] L’olio di oliva ha ridotto IL-6 e PRC in un esperimento con pazienti cardiopatici (Fitò M 2008 Eur J Clin Nutr 62:570
[17] potenzia l’effetto oncosopressore del TGF-β, che attiva la 15-PGDH (prostaglandine deidrogenasi), in particolare in presenza di genisteina, che inibisce CYP24, che degrada la Vitamina D (Lechner D 2006 Anticancer Res 26:2597
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